| CAS |
No.1092351-67-1 |
| 英文名称 |
Torkinib |
| 别名 |
PP242;PP-242; |
| 分子式 |
C16H16N6O |
| 分子量 |
308.34 |
| 溶解性 |
Soluble in DMSO(Need ultrasonic) |
| 纯度 |
≥98% |
| 外观(性状) |
Solid |
| 储存条件 |
Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year |
| MDL |
MFCD00273373 |
| SMILES |
CC(C)N1C2=NC=NC(=C2C(=N1)C3=CC4=C(N3)C=CC(=C4)O)N |
| InChIKey |
MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N |
| InChI |
InChI=1S/C16H16N6O/c1-8(2)22-16-13(15(17)18-7-19-16)14(21-22)12-6-9-5-10(23)3-4-11(9)20-12/h3-8，20，23H，1-2H3，(H2，17，18，19) |
| PubChem CID |
135565635 |
| 靶点 |
mTOR |
| 通路 |
PI3K/Akt/mTOR |
| 背景说明 |
Torkinib是选择性，ATP竞争型的 mTOR 抑制剂。 |
| 生物活性 |
Torkinib (PP 242) is a selective and ATP-competitive mTOR inhibitor with an IC50 of 8 nM. PP242 inhibits both mTORC1 and mTORC2 with IC50s of 30 nM and 58 nM， respectively.[1-2] |
| In Vitro |
Torkinib (PP 242) 有效抑制 mTOR (IC50=8 nM)，但对其他 PI3K 家族成员的活性较低。Torkinib (PP 242) 针对 219 种蛋白激酶的测试揭示了相对于蛋白激酶组的显著选择性：浓度高于其对 mTOR 的 IC50 100 倍时，Torkinib (PP 242) 仅抑制一种激酶超过 90% (Ret)，只有三个超过 75% (PKCα、PKCβII 和 JAK2V617F)[1]。Torkinib (PP 242) 对增殖具有剂量依赖性作用，并且在较高剂量下，在阻断细胞增殖方面比 Rapamycin 更有效。Torkinib (PP 242) 比雷帕霉素更有效地阻断细胞增殖的能力可能是其抑制 mTORC1 和 mTORC2 能力的结果，因为雷帕霉素只能抑制 mTORC1。在 SIN1-/- 小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 中，Rapamycin 在阻断细胞增殖方面的效果也不如 Torkinib。Torkinib (PP 242) 和雷帕霉素在 SIN1-/- MEF 中表现出非常不同的抗增殖作用表明这两种化合物对 mTORC1[2]的影响不同。 |
| In Vivo |
在脂肪和肝脏中，Torkinib (PP 242) 能够完全抑制 Akt 在 S473 和 T308 处的磷酸化，这与其在细胞培养物中观察到的这些磷酸化位点的作用一致。令人惊讶的是，Torkinib (PP 242) 只能部分抑制骨骼肌中 Akt 的磷酸化，并且在抑制 T308 磷酸化方面比 S473 更有效，尽管它能够完全抑制 4EBP1 和 S6 的磷酸化。这些结果将通过体内剂量反应实验得到证实，但是，与 Torkinib (PP 242) 对骨骼肌中 pAkt 的部分作用一致，肌肉特异性敲除完整的 mTORC2 成分 rictor 仅导致部分损失S473 处的 Akt 磷酸化。这些结果表明，除 mTOR 之外的一种激酶，例如 DNA-PK，可能有助于肌肉中 Akt 的磷酸化[2]。 |
| 细胞实验 |
Wild-type and SIN1-/- MEFs are plated in 96-well plates at approximately 30% confluence and left overnight to adhere. The following day cells are treated with Torkinib (PP 242) (1 nM， 10 nM， 100 nM， 1 μM， and 10 μM)， Rapamycin， or vehicle (0.1% DMSO). After 72 h of treatment， 10 μL of 440 μM resazurin sodium salt is added to each well， and after 18 h， the florescence intensity in each well is measured using a top-reading florescent plate reader with excitation at 530 nm and emission at 590 nm[2]. |
| 动物实验 |
Mice[2]Six-wk-old male C57BL/6 mice are fasted overnight prior to drug treatment. Torkinib (PP 242) (0.4 mg)， Rapamycin (0.1 mg)， or vehicle alone is injected IP. After 30 min for the Rapamycin-treated mouse or 10 min for the Torkinib (PP 242) and vehicle-treated mice， 250 mU of insulin in 100 μL of saline is injected IP. 15 min after the insulin injection， the mice are killed by CO2 asphyxiation followed by cervical dislocation. Tissues are harvested and frozen on liquid nitrogen in 200 μL of cap lysis buffer. The frozen tissue is thawed on ice， manually disrupted with a mortar and pestle， and then further processed with a micro tissue-homogenizer. Protein concentration of the cleared lysate is measured by Bradford assay and 5-10 μg of protein is analyzed by Western blot[2]. |
| 数据来源文献 |
[1]. Apsel B， et al. Targeted polypharmacology: discovery of dual inhibitors of tyrosine and phosphoinositide kinases. Nat Chem Biol. 2008 Nov;4(11):691-9.
[2]. Feldman ME， et al. Active-site inhibitors of mTOR target rapamycin-resistant outputs of mTORC1 and mTORC2. PLoS Biol. 2009 Feb 10;7(2):e38. |
| 规格 |
2mg 5mg 10mg 25mg 50mg 100mg 200mg 500mg |
| 单位 |
瓶 |
中文
英语
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